Efficacité de l’ANACETRAPIB (inhibiteur de la transférase de l’ester cholestéryl) en prévention cardiovasculaire secondaire - (étude REVEAL)

Sélectionné dans The New England Journal of Medecine par Adrien Pasteur-Rousseau, Théo Pezel

Mis à jour le mercredi 25 octobre 2017
dans

Auteurs :
HPS3/TIMI55–REVEAL Collaborative Group: Bowman L, Hopewell JC, Chen F, Wallendszus K, Stevens W, Collins R, Wiviott SD, Cannon CP, Braunwald E, Sammons E, Landray MJ.

Référence :
N Engl J Med. 2017 Sep 28;377(13):1217-1227

Date de publication :
Septembre 2017

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Le commentaire de Adrien Pasteur-Rousseau, Théo Pezel

 
Adrien Pasteur-Rousseau
Théo Pezel
   
Collège des Cardiologues en Formation
Adrien Pasteur-Rousseau Théo Pezel      

 
Enfin un traitement hypolipémiant efficace ciblant le HDL-c ?

Cette revue inclut les derniers résultats présentés au congrès ESC 2017 de Barcelone.

Question posée

L’ANACETRAPIB est un inhibiteur de la CEPT (cholesteryl ester transfer protein) avec deux effets bien connus : augmentation importante du HDL-cholestérol, et la baisse relativement notable du LDL-cholestérol. Il est constaté de longue date en épidémiologie que les patients ayant un HDL-c bas ont un risque cardiovasculaire  plus élevé que ceux ayant un HDL-c plus élevé.

Ainsi, de nombreuses études portant sur les inhibiteurs de la CEPT ont été lancés ces dernières années avec comme objectif l’évaluation de l’effet d’une augmentation du HDL-c sur la survenue d’évènements cardiovasculaires. Cependant, les échecs se sont accumulés avec en 2006 l’essai ILLUMINATE qui enterrait le Torcetrapib, du fait d’une augmentation du risque relatif de décès de 60 % à un an probablement par un effet vasopresseur, puis en 2012 l’essai dal-OUTCOME qui mettait fin au Dalcetrapib pour absence d’efficacité. Et enfin, en 2015 c’est au tour de l’essai ACCELERATE de mettre fin au développement de l’Evacetrapib, de nouveau pour inefficacité.

Une hypothèse possible à ces échecs a été proposé par l’étude CANHEART, présentée cette année, qui révèle une augmentation significative de la mortalité non cardiovasculaire pour un HDL > 0,70 g/L chez les hommes et un HDL > 0,90 g/L chez les femmes. La question d’une « courbe statistique en J », déjà décrite pour la pression artérielle, semble donc s’appliquer également pour décrire l’impact clinique du taux de HDL-c chez les patients. Retenons tout de même que le HDL-c est un marqueur de risque statistique et non un effecteur donc cible thérapeutique, dans l’état actuel de nos connaissances.

C’est donc dans ce contexte relativement mitigé sur l’intérêt des inhibiteurs de la CEPT que l’étude REVEAL a créé la surprise lors de l’ESC 2017 de Barcelone, annonçant une efficacité de ANACETRAPIB chez des patients en prévention secondaire.

Principe de l'étude

Population

Patients de plus de 50 ans atteints d'une maladie cardiovasculaire et déjà traités intensivement par Atorvastatine (20 ou 80 mg/j ; 10 ou 20 mg/j en Chine).

Design

Étude randomisée, multicentrique internationale au sein de 13 pays, en double aveugle.
Les patients ont reçu soit 100 mg/j d'Anacetrapib soit un placebo.

Critère de jugement principal

Critère composite comprenant : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou revascularisation coronaire.

Résultats principaux

Population

Recrutement de 30 449 patients dans 13 pays et 400 centres en Europe, en Amérique du Nord et en Chine, entre août 2011 et octobre 2013, avec 15 225 patients randomisés dans le groupe Anacetrapib et 15 224 randomisés dans le groupe placebo.

L'âge moyen était de 67 +/- 8 ans, 84 % étaient des hommes, 88 % avaient des antécédents de maladie coronarienne, 22 % avaient un antécédent de maladie cérébrovasculaire et 37 % étaient diabétiques. Une période de « run-in » et de dépistage pré-randomisation a permis de garantir que tous les participants recevaient des doses appropriées d'Atorvastatine et que les concentrations moyennes de LDL-c et de HDL-c correspondaient bien à celles prévues dans le protocole de l'étude, à savoir respectivement 61 mg/dL et 40 mg/dL.

Critère de jugement principal

Après 4 ans de suivi moyen, le traitement par Anacetrapib a été associé à une baisse de 1% du risque absolu et de 9 % du risque relatif par rapport au placebo (10,8 % vs 11,8 %; RR=0,91, IC 95 % : 0,85 à 0,97; p = 0,004).

Résultat sur le critère de jugement principal composite

Résultat sur le critère de jugement principal composite (mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou revascularisation coronaire)

Critères secondaires

Aucun effet statistiquement significatif n'était observé sur les AVC ischémiques. L'ajout d'Anacetrapib au traitement intensif par statine était associé à une diminution modeste du risque de développer un diabète (- 0,6 %, p = 0,005).

REVEAL - Résultat sur les critères de jugement secondaires

 
Résultat sur les critères de jugement secondaires

Événements indésirables et tolérance

Bonne tolérance globale de l'Anacétrapib en terme de mortalité non vasculaire et toxicité hépatique, musculaire, cognitive ou cancéreuse.

A noter qu’il s’agit d’un produit se concentrant dans les graisses corporelles pendant près d’un an, sans que l'on sache si cela a un effet délétère…

Notre conclusion

D’accord :

L’étude REVEAL montre une efficacité de l’Anacetrapib avec diminution statistiquement significative de la survenue des évènements cardio-vasculaires (critère composite avec mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou revascularisation myocardique) chez les patients à risque cardiovasculaire élevé déjà traités par statines au sein d’une très large cohorte.

Mais :

Le HDL élevé est associé à un risque de mortalité élevé (non-cardiovasculaire) selon l’étude CANHEART et les études précédentes tentant de faire monter le HDL cholestérol se sont soldées au mieux par une inefficacité, au pire par une surmortalité. La question reste de comprendre pourquoi l’étude REVEAL se révèle positive tandis que les autres études sur les anti-CEPT étaient toutes négatives depuis des années. Ainsi cette différence pourrait d’une part provenir de la puissance de l’étude (30 449 patients vs 12 092 au maximum pour les autres études), ainsi que de la durée de l'étude (4 ans pour REVEAL versus 2 ans pour ILLUMINATE1, dal-OUTCOME2 et ACCELERATE3), avec une efficacité optimale retardée dans l’étude.

  • L’étude ILLUMINATE montrait une augmentation de l’Aldostérone et de l’HTA chez les patients traités ce qui a pu jouer un rôle dans la surmortalité.
  • L’étude dal-OUTCOMES montrait une minime augmentation de l’HTA de moins de 1 mmHg et l’absence de baisse du LDL-c ce qui peut expliquer son résultat neutre par rapport au placebo.  
  • L’étude ACCELERATE a fait baisser de 30% le LDL mais monter de 130% le HDL ce qui a pu expliquer que la baisse positive du premier a été contrebalancée par l’augmentation déraisonnable du second.

Enfin, l’Anacetrapib permet une diminution majeure du LDL-c d'environ 40 % ( 0.64 g/L de LDLc sous statine + placebo et 0.38 g/L sous statine + Anacetrapib) ce qui est bien plus important que les études précédentes et peut participer à la modeste baisse du critère principal (qui n’est que de 1%, rappelons-le), ainsi qu’une augmentation de 104 % du taux de HDLc (+ 43 mg/dL) qui est proche de celle de l’étude ACCELERATE. Mais, laquelle de ces deux composantes permet d’expliquer les résultats de l’Anacetrapib dans cette étude ?

Un indice peut également être trouvé dans le critère principal de jugement. Contrairement aux études ayant échoué, REVEAL s’est débarrassé des AVC ischémiques et des réhospitalisations pour angor ainsi que des arrêts cardiaques résuscités, ce qui a pu potentiellement faciliter l’obtention d’une étude positive.

Références

  1. N Engl J Med. 2007 Nov 22;357(21):2109-22. Epub 2007 Nov 5. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. Barter PJ1, Caulfield M, Eriksson M, Grundy SM, Kastelein JJ, Komajda M, Lopez-Sendon J, Mosca L, Tardif JC, Waters DD, Shear CL, Revkin JH, Buhr KA, Fisher MR, Tall AR, Brewer B; ILLUMINATE Investigators.
  2.  N Engl J Med. 2012 Nov 29;367(22):2089-99. doi: 10.1056/NEJMoa1206797. Epub 2012 Nov 5. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, Ballantyne CM, Barter PJ, Brumm J, Chaitman BR, Holme IM, Kallend D, Leiter LA, Leitersdorf E, McMurray JJ, Mundl H, Nicholls SJ, Shah PK, Tardif JC, Wright RS; dal-OUTCOMES Investigators.
  3. N Engl J Med. 2017 May 18;376(20):1933-1942. doi: 10.1056/NEJMoa1609581. Evacetrapib and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Vascular Disease. Lincoff AM, Nicholls SJ, Riesmeyer JS, Barter PJ, Brewer HB, Fox KAA, Gibson CM, Granger C, Menon V, Montalescot G, Rader D, Tall AR, McErlean E, Wolski K, Ruotolo G, Vangerow B, Weerakkody G, Goodman SG, Conde D, McGuire DK, Nicolau JC, Leiva-Pons JL, Pesant Y, Li W, Kandath D, Kouz S, Tahirkheli N, Mason D, Nissen SE; ACCELERATE Investigators.

Mots clés: Médicament Médicament , Prévention Prévention