Après un infarctus, l'anti-inflammatoire canakinumab diminue le risque cardiovasculaire

Publié le lundi 28 août 2017

(Par François BOISSIER, au congrès de l'ESC)

BARCELONE, 28 août 2017 (APMnews) - L'anticorps monoclonal canakinumab (Ilaris*, Novartis), qui a une action anti-inflammatoire, évalué pour la première fois en traitement de patients ayant eu un infarctus du myocarde, a diminué de 15% le risque d'événement cardiovasculaire majeur, dans l'étude CANTOS dont les résultats ont été présentés dimanche au congrès de la Société européenne de cardiologie (ESC) à Barcelone.

Ils sont également publiés en ligne par le New England Journal of Medicine (NEJM).

Le canakinumab, actuellement utilisé en rhumatologie, cible l'interleukine-1bêta, cytokine jouant un rôle clé dans le processus inflammatoire.

Or, des travaux menés depuis 25 ans ont montré qu'une inflammation chronique de bas grade était présente de nombreuses années avant la survenue d'événements cardiovasculaires. Il a été montré que des marqueurs de l'inflammation comme la protéine C-réactive (CRP) et l'interleukine-6 sont associés au risque d'événement cardiovasculaire, indépendamment de la cholestérolémie, a rappelé le Pr Paul Ridker du Brigham & Women's Hospital à Boston.

Dans des essais randomisés comme l'essais JUPITER un traitement par statine a diminué le risque cardiovasculaire chez les patients ayant une CRP élevée, même sans qu'ils aient cholestérolémie élevée. Mais dans ces études l'inflammation était utilisée seulement comme marqueur d'un risque, et jusqu'à présent on n'avait jamais tenté de cibler directement le processus inflammatoire.

C'est ce qu'ont fait les auteurs de l'étude CANTOS, dont le Pr Ridker a souligné le fait qu'elle était la première à mettre en évidence un effet significatif d'une traitement agissant sur le processus inflammatoire, en l'occurrence en ciblant l'IL-1bêta qui joue un rôle dans l'inflammation vasculaire, la dysfonction endothéliale et en conséquence le développement de l'athérosclérose.

Chez 10.061 patients ayant eu un infarctus dans le passé et dont le taux de CRP, marqueur de l'inflammation systémique, était élevé, traités par statine et par les autres traitements de prévention secondaire, 3 doses différentes de canakinumab ont été comparées à un placebo, en administrations sous-cutanées trimestrielles.

Jusqu'à 27% de baisse de risque

Après 3,7 ans de suivi médian, le risque de récidive d'infarctus, d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou de décès cardiovasculaire s'est élevé à 4,5 événements par personne-année dans le groupe placebo et a diminué à respectivement, 4,11 événements par personne-année, 3,86 événements par personne-année et 3,9 événements par personne-année pour les 3 doses croissantes de canakinumab.

Ainsi, la dose intermédiaire (150 mg) a diminué de 15% le risque d'événement cardiovasculaire majeur. La plus forte dose n'a pas été plus efficace, diminuant le risque de 14%. Le bénéfice était présent dans tous les sous-groupes de patients analysés.

Si l'on ajoute au critère clinique composite les hospitalisations pour angor instable, le risque était diminué de 17% par le canakinumab 150 mg.

De plus, il a permis de diminuer de 30% les interventions de revascularisation, a indiqué le chercheur américain, en soulignant les implications économiques importantes que cela pourrait avoir, compte tenu du coût élevé de ces interventions.

Une analyse a été réalisée sur l'effet du médicament en fonction de la diminution du taux de CRP. Elle montre que la diminution du risque d'événement cardiovasculaire majeur était liée à la baisse de la CRP. Par rapport au placebo, une baisse de CRP mineure était associée à une diminution de seulement 5% du risque cardiovasculaire alors qu'une baisse de CRP importante était associée à une diminution de 27%.

Evaluer la réponse de la CRP après la première dose avant de continuer

Selon le Pr Ridker, cette corrélation entre l'effet biologique du médicament et son effet clinique pourrait fournir un bon moyen de sélectionner les patients qui bénéficieront vraiment du traitement. "On pourrait donner la première dose de canakinumab et voir ce qui se passe. Si la CRP diminue, on continue mais si elle ne baisse pas, cela veut dire que ça n'est peut-être pas la bonne thérapie pour le patient".

De plus, la notion de "lower is better" appliquée aux médicaments hypolipémiants (plus on diminue le LDL-cholestérol, plus on a de bénéfice) pourrait aussi s'appliquer à ce traitement anti-inflammatoire: plus on diminue la CRP, mieux c'est, a-t-il ajouté.

Seul bémol, le canakinumab était associé à une augmentation des infections fatales. Par rapport à un taux d'infection fatale de 0,18/patient-année dans le groupe placebo, le risque était de respectivement 0,31, 0,28 et 0,34/patient-année avec les 3 doses croissantes de l'anticorps.

"Cela veut dire qu'il faudra être très vigilant sur les infections survenant chez ces patients et les prendre en charge rapidement", a-t-il commenté.

Mais la mortalité globale n'était pas modifiée.

Un effet sur les cancers ?

Par ailleurs, le Pr Ridker a mis en avant un autre avantage possible du canakinumab: il a été associé à une réduction des décès par cancer, de respectivement 14%, 22% et 51% avec les 3 doses.

Il s'est plus particulièrement intéressé aux cancers du poumon, dont l'incidence a été diminuée de respectivement 23%, 39% et 67%. Et les décès par ce cancer étaient diminués de respectivement 29%, 36% et 77%.

Des résultats qui ne sont pas réellement étonnants dans la mesure où des études ont déjà fait un lien entre l'IL-1bêta et la cancérogenèse ainsi que la progression tumorale, a-t-il noté. Mais ils valident l'intérêt de cette piste en cancérologie... qui doit être confirmé dans d'autres études.

Ces résultats sur les cancers font l'objet d'une publication séparée dans le Lancet. Novartis indique dans un communiqué qu'il envisage des études de phase III en cancérologie.

L'étude CANTOS fournit "la preuve que l'inhibition de l'inflammation, avec un médicament qui n'a pas d'effet sur les lipides, peut améliorer le risque d'événement athérothrombotique et potentiellement altérer la progression de certains cancers fatals", a conclu le chercheur.

Il a estimé qu'on disposait désormais d'une nouvelle voie de traitement pour cibler le risque résiduel des patients ayant fait un infarctus.

Certains d'entre eux ont encore, malgré leur traitement intensif par statine, un risque lipidique résiduel, qui peut être traité en ajoutant un médicament hypolipémiant (ézétimide ou anti-PCSK9). D'autres ont un risque inflammatoire résiduel, détecté par la mesure de la CRP, et ils peuvent être candidats à un traitement par canakinumab.

Commentant ces résultats après leur présentation, Malte Kelm de Düsseldorf a souligné la nécessité de continuer à évaluer la sécurité de ce traitement dans des registres, et a estimé qu'il y aurait un intérêt l'évaluer chez les patients ayant eu un infarctus.

Source : APM International

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