Évaluation de la meilleure stratégie anti-thrombotique associant le dabigatran pour les patients pris en charge pour une fibrillation atriale non valvulaire et nécessitant une angioplastie coronaire.

Publié le jeudi 31 août 2017
Benoît Lattuca
Une analyse proposée par Benoît Lattuca (Nîmes)  

Congrès ESC 2017 - ESC Congress 2017

REDUAL PCI Trial : Randomized Evaluation of Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran versus Triple Therapy with Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention.

Contexte de l’étude

La triple thérapie anti-thrombotique associant un AVK et une double antiagrégation plaquettaire est la stratégie de référence chez les patients en fibrillation atriale et ayant bénéficié d’une angioplastie coronaire mais est pourvoyeuse d’une augmentation importante des complications hémorragiques majeures. La meilleure stratégie pour optimiser la balance bénéfices-risques et limiter d’une part les complications emboliques et d’autre part la thrombose de stent sans pour autant exposer les patients à un risque hémorragique trop important, reste en cours d’évaluation. De manière parallèle à l’essai PIONEER AF (Gibson et al, NEJM 2016) réalisé avec le rivaroxaban, qui avait introduit la possibilité d’une double thérapie comprenant un anticoagulant oral direct, l’essai REDUAL PCI, présenté ici, a analysé plusieurs stratégies anti-thrombotiques comprenant le dabigatran.

Méthodologie et déroulement de l’étude

Il s’agit d’une étude multicentrique internationale (414 sites, 41 pays), contrôlée, en ouvert qui a randomisé 2725 patients en 3 stratégies :

  • Double thérapie à dose réduite : Dabigatran 110mg x 2 + inhibiteur du P2Y12 (clopidogrel ou ticagrelor)  
  • Double thérapie à dose pleine : Dabigatran 150mg x 2 + inhibiteur du P2Y12 (clopidogrel ou ticagrelor)  
  • Stratégie de référence : Warfarine (objectif d’INR [2-3] + inhibiteur du P2Y12 (clopidogrel ou ticagrelor) + aspirine

L’inhibiteur du P2Y12 était prescrit pour une durée minimale de 12 mois et son choix était laissé à la discrétion des praticiens. Dans le groupe triple thérapie, l’aspirine était prescrite pour une durée d’un mois en cas de stent nu ou de 3 mois en cas de stent actif.

La randomisation était stratifiée en fonction de l'âge et du pays d'inclusion. En dehors de ceux inclus aux Etats-Unis, les patients âgés de plus de 80 ans (70 ans pour le Japon) étaient seulement éligibles à la posologie réduite de dabigatran étant donné les recommandations en vigueur ne permettant pas la prescription de la dose pleine chez les patients âgés en Europe.

Les patients éligibles devaient être pris en charge pour une fibrillation atriale non valvulaire (paroxystique, persistante ou permanente) avec l’indication d’une anticoagulation curative au long cours et avoir bénéficié d’une angioplastie coronaire, quels que soient le type de stent et le contexte de l’angioplastie.

Le critère de jugement principal de l’étude associait la survenue d’un saignement majeur selon la classification ISTH ou cliniquement pertinent durant le suivi qui a été d’une durée moyenne de 14 mois.

Les saignements étaient considérés majeurs s’ils entraînaient un décès, nécessitaient une transfusion de plus de 2 culots globulaires ou s’ils étaient associés à une perte de plus de 2 points d’hémoglobine. Les saignements cliniquement pertinents étaient définis par un saignement extériorisé nécessitant une hospitalisation, un traitement chirurgical, entraînant un arrêt du traitement par le médecin ou un défaut de compliance.

Un critère d’efficacité évaluait parallèlement la survenue des complications ischémiques associant les décès, les infarctus du myocarde, les AVC ou les embolies systémiques et les revascularisations urgentes.

Principaux résultats

De juillet 2014 à octobre 2016, 2725 patients ont été randomisés dans les 3 groupes avec 981 patients recevant la triple thérapie, 981 patients la double thérapie à dose réduite et 763 patients la double thérapie à dose pleine. L’âge moyen était de 70,8 ans avec 16,8% de patients âgés et plus de 35% de patients diabétiques. Le score CHA2DS2-VASC moyen variait de 3,3 à 3,8 et le score HAS-BLED moyen de 2,6 à 2,8 en fonction des groupes sans différence significative.

La maladie coronaire était représentée par un SCA dans 50,5% des cas et un stent actif a été utilisé dans 82,6% des cas. La plupart des patients étaient traités par clopidogrel avec seulement 12% de la population sous ticagrelor. Seulement 6 patients ont été perdus de vue.

Les patients bénéficiant de la stratégie de double thérapie à faible dose ont présenté moins de complications hémorragiques en comparaison aux patients traités par la triple thérapie de référence avec une survenue du critère de jugement principal respectivement de 15,4% et de 26,9% (HR 0,52 ; p<0,001).

On retrouve par ailleurs une réduction significative aussi bien des complications hémorragiques majeures que de l’ensemble des saignements dans les 2 groupes de double thérapie.

 

Représentation de l’incidence des complications hémorragiques majeures et cliniquement pertinentes dans les 3 groupes de traitement : double thérapie à dose réduite vs triple thérapie dans la première partie de la figure et double thérapie à dose pleine vs triple thérapie dans la 2e partie.

 

Les hémorragies intracrâniennes étaient rares mais sont survenues moins fréquemment pour la double thérapie à dose réduite et à dose pleine en comparaison à la triple thérapie (respectivement 0,3% vs. 1.0% ; HR 0,30 ; P=0,06 et 0,1% vs. 1,0% ; HR 0,12 ; P= 0,047)

Tableau représentant les différents taux de complications hémorragiques dans les différents groupes en fonction des classification étudiées

 

Il n’est retrouvé par ailleurs aucune différence significative dans le taux d’arrêts prématurés de traitement dans les 3 groupes avec 13,3% pour la double thérapie à dose réduite, 13% pour la double thérapie à dose pleine et 16,6% pour la triple thérapie.

L’incidence du critère d’efficacité comprenant les complications ischémiques était similaire dans les 3 groupes et retrouvée dans 13,7% dans les 2 groupes de patients traités par double thérapie et 13,4% pour ceux sous triple thérapie (HR 1,04 ; p=0,005 pour la non infériorité).

 

Représentation de la survenue des événements ischémiques dans le groupe de patients traités par double thérapie (groupes à dose réduite et pleine, combinés dans la figure) et ceux traités par la triple thérapie

 

Parallèlement, il n’est pas retrouvé de différence significative de survenue de thromboses de stent dans les 3 groupes, oscillant de 0,8 à 1,5% ainsi que l'absence de différence significative de la mortalité évaluée de manière isolée dans les différents groupes.

Conclusion

Chez les patients en fibrillation atriale bénéficiant d’une angioplastie coronaire, le bénéfice clinique net était significativement meilleur pour ceux traités par une double thérapie par un inhibiteur du P2Y12 et du dabigatran en comparaison à la triple thérapie antithrombotique de référence comprenant un AVK avec une réduction significative des complications hémorragiques sans augmentation des événements ischémiques.

Cette étude complète les résultats de l’essai PIONEER AF en évaluant non pas le rivaroxaban mais le dabigatran et confirme la possibilité d’une association d’un anticoagulant oral direct avec un inhibiteur du P2Y12 dans le traitement anti-thrombotique combiné de la fibrillation atriale et de la coronaropathie dans le contexte stable et instable avec près de 50% de syndromes coronariens aigus inclus dans cette étude. En plus de signaux rassurants avec l’absence d’augmentation d’événements ischémiques ou de thromboses de stent, on retrouve une diminution significative et cliniquement pertinente des complications hémorragiques.

Bien qu’une évaluation individualisée reste primordiale dans la prise en charge des patients, l’aspirine semble ne plus être incontournable à la suite d’une angioplastie coronaire en cas d’anticoagulant associé et cette nouvelle stratégie permettrait ainsi une meilleure balance bénéfices-risques.

Référence

Cannon CP et al. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2017 Aug 27. -  Essai présenté en Hotline à l’ESC 2017

Financement

Étude sponsorisée par les laboratoires Boehringer-Ingelheim.

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